本案涉及UCB公司与阿特维斯公司关于589号专利的侵权及无效争议。589号专利保护的是罗替戈汀与PVP的特定比例（约9:4至约9:6），用于帕金森病透皮治疗系统（Neupro®）。阿特维斯申请仿制药并提出专利无效抗辩，理由是589号专利与现有技术Muller专利存在范围重叠且显而易见。最终，法院认为调整PVP含量以提高稳定性是本领域技术人员可预见的，不具创新性。该案反映了药物专利显而易见性审查的重要性及专利保护与仿制药市场竞争的平衡问题。

案例关键词：美国、专利侵权、无效抗辩、非显而易见性

一、基本情况

（一）涉案知识产权

涉案专利1：

专利名称：含有D2激动剂并用于治疗帕金森病的透皮治疗系统及其制备方法

专利号：6,884,434（以下简称Muller 434号）

涉案专利2：

专利名称：经皮治疗系统治疗帕金森病

专利号：7,413,747（以下简称Muller 747号）

涉案专利3：

专利名称：聚乙烯吡咯烷酮用于稳定罗替戈汀非晶态固体分散体

专利号：10,130,589（以下简称Muller 589号）

产业领域：生物技术和医药

（二）涉案当事人信息

上诉人：UCB, Inc., UCB Pharma GmbH, LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, Plaintiffs-Appellants（以下简称UCB） 

被上诉人：ACTAVIS LABORATORIES UT, INC（以下简称阿特维斯）（2021-2019 案）；Mylan Technologies Inc. （2021-2336 案）

审理机关：美国特拉华州地方法院、美国联邦巡回上诉法院

（三）基本案情

帕金森病患者因胃肠道功能障碍难以通过口服药物治疗，UCB开发透皮治疗系统（TTS）并推出原始Neupro®贴片，以无定形罗替戈汀为成分，通过与PVP的配比改善药物的皮肤渗透性。在该原始版本中，罗替戈汀与PVP的比例为9 : 2。

原始 Neupro®受多项专利保护，其中，Muller 747号专利权利要求中限定了以重量含量来计，罗替戈汀为9%，PVP为1.5%-5%；Muller 434号专利和Muller 747号专利均在实施例中记载了罗替戈汀与PVP的比例为9 : 3。

原始Neupro®（比例9:2）因室温下结晶稳定性不足于2007年召回，2012年FDA批准新版Neupro®（重配型Neupro®），该贴片中调整了比例，罗替戈汀：PVP=9:4，使得该贴片在室温下长期保持稳定，保质期2年，与原始Neupro®具有生物等效性。

2013年，阿特维斯提交仿制药申请（ANDA），UCB提起侵权诉讼，指控其侵犯Muller 434号专利，并获禁令保护至2021年专利到期。

2018年，UCB申请589号专利（比例约9:4至9:6），并于2019年提起新诉讼，试图延长专利保护至2030年。然而，特拉华州地方法院认为589号专利的权利要求范围被Muller专利充分预期且显而易见，裁定其无效。UCB上诉后，美国联邦巡回上诉法院维持了该判决。

（四）上诉人主张

上诉人UCB主张589号专利具有创新性和非显而易见性，认为其权利要求范围（罗替戈汀与PVP比例约9:4至约9:6）未被Muller专利充分预期或显而易见。UCB辩称Muller专利未反映当时技术水平，且Tang专利的反向教导表明其创新性；同时，强调原始Neupro®在室温下失效，而重配型Neupro®通过调整比例解决稳定性问题，产生意想不到的技术效果。UCB还引用重配型Neupro®的商业成功，证明其专利的非显而易见性，并反驳显而易见性的推定。

（五）被上诉人主张

被上诉人阿特维斯主张589号专利因显而易见而无效，因其罗替戈汀与PVP比例范围（约9:4至约9:6）与Muller专利范围（9:1.5至9:5）重叠，本领域技术人员可通过调整PVP含量预见其效果。阿特维斯强调PVP作为结晶抑制剂的广泛应用使该调整显而易见，589号专利未提供新特性或非预期结果，不具创新性。同时，阿特维斯否认反向教导和商业成功与专利权利要求的关联性，进一步坚持无效抗辩。

二、案件程序

（一）争议焦点

本案的核心争议在于UCB基于589号专利主张的改进型药物制剂配型是否具有足够的创新性，以抵抗阿特维斯通过现有技术及显而易见性原则提出的专利无效抗辩，并试图延长对仿制药上市的专利保护期限。

（二）法院观点

特拉华州地方法院应用Kennametal案中阐述的“立即预想”预期框架，认定Muller专利预期了589号专利所有主张的权利要求，裁定589号专利无效。地方法院依据阿特维斯公司专家Robin Rogers博士的证词：“本领域技术人员在看到Muller专利中的范围时，了解到罗替戈汀与PVP的几个特定重量比，例如9 : 4和9 : 5”能够预料到589号专利所主张的范围（约9 : 4至约9 : 6）。

特拉华州地方法院还基于两个不同的理由认定589号专利的权利要求显而易见，包括（1）权利要求中罗替戈汀与 PVP 的重量比范围与 Muller 专利中公开的范围重叠，UCB 未能反驳这一初步证据的显而易见性；（2）现有技术中 TTS的示例 9:2 和 9:3，经 Muller专利中 1.5% 至 5% PVP 范围的教导修改后，使得权利要求显而易见。

UCB对于589号专利的无效判决提起了上诉，在本次上诉期间辩称：

1、特拉华州地方法院在分析预期时适用了错误的法律，Kennametal案和“立即预想”系列案，因而犯了法律错误。

2、特拉华州地方法院不适当地忽视了非显而易见性的客观迹象的证据。

针对上述第一点，美国联邦巡回上诉法院认同上诉人UCB的观点。巡回上诉法院认为，对于在先系列案例所提出的用于分析现有技术是否预期了权利要求范围的既定框架，该框架因现有技术是公开了权利要求范围的一个点，还是公开了与权利要求范围重叠的自身范围而有所不同。如果现有技术公开了权利要求范围中的一个点，则现有技术预期了权利要求。如果现有技术公开了一个重叠的范围，那么只有现有技术对权利要求范围的描述足够具体，以至于一个合理的事实认定者可以得出结论认为，本发明在这些范围内的操作方式没有合理区别，才能说现有技术预期了权利要求范围。

在本案中，Muller专利公开了一个与权利要求重叠的范围（罗替戈汀：PVP的比例为9:1.5至 9:5），但是地方法院在认定Muller专利预料到了589号专利的权利要求时（约9:4至约9:6），并没有采用传统的框架来分析重叠范围，而是根据Kennametal案和“立即预想”系列案确定了Muller专利中的离散点进行分析。但Kennametal案其实是解决了披露有限数量的组合可能性是否就披露了其中一种可能组合的问题，所以我们认为地方法院确实适用法律错误。地方法院实际上进行了重叠范围案件所要求的关键性分析，例如：“9:4至9:6的比例产生的结果与现有技术TTS示例（即9:2或9:3）相似，且具有相似的稳定性水平（缺少结晶），是对约9:4至约9:6的权利要求临界范围的发现。但是美国联邦巡回上诉法院并没有对此进行深究，而是基于显而易见性维持了地方法院的裁定，详见如下第二点的分析。

针对上述第二点，本案中，589号专利所要求的范围与Muller专利所教导的范围有重叠是无可争议的，因此，阿特维斯公司已经确立了显而易见的初步证据。

UCB辩称，第一，Muller专利并不能反映发明当时的技术水平，因为Muller专利早于罗替戈汀的"Form II"，应将另一份Tang专利认定为现有技术，并认为该专利的教导偏离了权利要求的保护范围，证明了权利要求范围的非显而易见性。第二，“约 9 : 4 至约 9 : 6 ”的重量比范围出现了意想不到的结果，因为原始的Neupro® 在9 : 2比例时室温下失效。第三，通过提交大量销售重配型Neupro®的证据来证明商业上的成功，进而反驳表面证据的显而易见性。

美国联邦巡回上诉法院认可了地方法院认定589号专利的权利要求显而易见的第一个理由，没有再深究地方法院的第二个理由。上诉法院认可地方法院所认定的589号专利权利要求中罗替戈汀与 PVP 的重量比范围与 Muller 专利中公开的范围重叠，UCB 未能反驳这一初步证据的显而易见性。

上诉法院的判决基于：显而易见性推定适用于权利要求范围与现有技术中公开的范围重叠的情况。如果现有技术的教导偏离了专利申请的范围，专利申请的范围产生了意想不到的结果，或者有其他证据证明专利申请的范围并不显而易见，那么这一推定可以被推翻。显而易见性的推定并没有将证明非显而易见性的说服责任转移给专利权人，而是推定在没有理由得出相反结论的情况下，事实认定者有理由认定所公开的范围是如此—公开了整个范围。

对于UCB辩称理由一，上诉法院认可地方法院的结论，认为由于 Form I 和 Form II 的相似性，Form II的出现并没有改变技术现状，也并没有导致Muller专利变得无关紧要，所以Muller专利仍应被认定是最接近现有技术。

对于UCB所认为的Tang专利所给出的反向教导，上诉法院不予认可。当本领域技术人员在阅读参考文献时，不愿意遵循参考文献中提出的路径，或者会被引向与该参考文献所采取的路径不同的方向时，参考文献即为反向教导。教导一种组合物可能是最佳或标准组合物并不意味着批评、诋毁或以其他方式阻止对其他组合物的研究。基于以下两个事实：

（1）Tang专利中并没有提及罗替戈汀的Tg（PVP正是通过提高Tg值来防止结晶）；

（2）Tang专利中并没有包含罗替戈汀的实施例；认定Tang专利技术只是表达了对最佳浓度（9 : 18）的偏好，并没有明确教导本领域技术人员放弃589号专利中的权利要求范围。

对于UCB辩称理由二，上诉法院认可地方法院的结论，出乎意料的结果的证据必须是证明所获得的结果与最接近的现有技术的结果之间存在差异，而且这种差异是发明时该领域技术人员所无法预料的。程度上的差异不如种类上的差异具有说服力，如果该范围产生了：“与已知性质不同的新性质”，而不是产生了可预测的结果。此外，卓越功效的证据并不会削弱对成功的合理预期。上诉法院认可地方法院所认定的，589号专利和现有技术Muller专利中获得的结果“同类”，也即是增加少量PVP会增加稳定性，但变化只是程度上的，不会有新的特性。另外，PVP是本领域技术人员皆所知的有效的结晶抑制剂，并鉴于冷链Neupro®的成功，本领域技术人员应该知晓只需要对PVP的用量稍作改动就可以解决原始Neupro®在室温下结晶的问题。且原始Neupro®（9:2比例）室温下结晶并不能说明整个Muller专利的范围内（9 :1.5 ~9 : 5比例范围）都会结晶。因此，上诉法院认为地方法院的认定并没有错误。

对于UCB辩称理由三，商业成功的证据必须与权利要求有关联，才能在显而易见性的分析中得到重视。即，证据和权利要求二者必须存在“法律和事实上的充分联系”。一个产品在商业上的成功有许多原因，只有当成功是发明所带来时，商业上的成功才能证明非显而易见性。本案中，Neupro®受到多项专利的保护，在考虑商业成功的证据时，应考虑是否有封锁专利的存在。Muller专利实际上起到了封锁专利的作用，阻止了竞争者开发罗替戈汀贴片，这削弱了其他商业成功的证据。

（三）法院裁判

综上，上诉法院认为地方法院关于重叠范围、教导、显而易见性和商业成功的认定并没有错误，维持无效判决。

三、经验启示

本案涉及仿制药与原研药关联专利的侵权判定与无效抗辩。争辩焦点在于，保护原研药Neupro®药物制剂配型进一步改进的专利是否经得起质疑，能否维持有效。

上诉法院最终做出维持无效判决所依据的事实是589号专利所要求的范围（约9 : 4至9 : 6）与Muller专利所教导的范围有重叠（罗替戈汀：PVP的比例为9 : 1.5至 9 : 5）。但除此以外，专利技术本身的作用机理和仿制药企业所提供的专家证词起到了关键作用。罗替戈汀新的结晶Form II与原先已知的结晶都是通过氢键作用发生的，而PVP正是通过阻止罗替戈汀分子间的氢键结合来防止结晶，但要实现稳定性的调整，只需要调整PVP含量，是本领域技术人员可以预见到的。

阿特维斯提供的专家证词解释了增加少量PVP会增加稳定性，但这种变化只是程度上的，不会有新的特性；还证明冷藏有助于减少无定形材料的结晶，因为冷藏会降低分子流动性，这表明不需要从根本上改变贴片设计。

基于上述事实认定，上诉法院结合在先的案例判定，以权利要求显而易见维持了无效判决。可见，地方法院和上诉法院都更侧重于技术事实的调查，这也是专利案件的共性。

本案中阿特维斯的仿制药确实侵犯了原研药的基本专利（Muller专利），但是对于该药物制剂配型的改进，仿制药企业通过对专利发起无效抗辩，最终使得仿制药上市日期没有再被新专利所限制。

药物研发的长期性和困难性使得原研药企业的开发成本居高不下，但是专利的保护期限有限，所以原研药企业往往希望通过申请一系列的改进型专利来延长药物的专利保护期限，保证自身的利润获得。

但是医药这一人类必需品于其他产品不同，除了考虑医药企业自身的利益，还要照顾到公众的利益，减少人类的痛苦。仿制药企业在合法合理的情况下加入，能够在一定程度上平衡原研药企业和公众的利益，也促使原研药企业在撰写专利时更加注重专利布局，为后期维护自身利益打好基础。

（原标题：【海声开悟】美国药物专利无效之专利创新性与保护期限延长的案例实践）

来源：北京知识产权公共服务

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