修美乐（Humira）是全球制药行业的标杆性产品，主要成分是阿达木单抗，能够抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）从而减轻自身免疫性疾病引起的炎症，其覆盖的适应症非常广泛，包括类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病和溃疡性结肠炎等，在自身免疫性疾病治疗领域占据重要地位。

修美乐自2002年在美国首次上市以来商业成就极为亮眼。截至目前，修美乐的累计销售额已突破2300亿美元，曾多年蝉联全球药品销售额榜首。从市场增长轨迹来看，修美乐的全球年度销售额从2011年的79亿美元攀升至2022年的212亿美元的峰值，尽管2023年因仿制药进入美国市场导致其收入有所下滑，但仍实现了144.04亿美元的年度销售额。美国首个阿达木单抗生物类似药在2016年9月获批，于2023年1月正式上市，在此期间，修美乐的价格涨幅高达60%[1]，带来了约1140亿美元的收入。下表为阿达木单抗生物类似药获批时间与上市时间的概览，其中许多类似药很早就获得了FDA（U.S. Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）的批准，但都推迟至2023年才上市。

表1 阿达木单抗生物类似药概览[2]

延缓阿达木单抗生物类似药上市时间，延续修美乐辉煌成就的背后离不开其专利布局策略。修美乐相关的美国专利申请共有276件，构成了一个庞大的“专利丛林”（patent thicket），其中95%以上的专利是在修美乐获批后递交的。如下图所示，首批专利于2016年到期，但在2014、2015年申请人仍在不断递交大量专利申请。早期的专利主要为抗体、抗体制剂、适应症的基础专利，后续申请的专利不仅包括有重大创新的药物配方、新适应症之类的专利，还包括大量的给药方法、制备方法、制剂剂量等外围专利。

注：蓝色代表申请总量，绿色表示当前申请专利的被授权量。示例：如果2012年专利申请在2014年获得授权，授予的专利将在2012年专利申请中以绿色显示。

紫皮书（Purple Book，FDA发布的生物制品数据库）上公开的修美乐相关专利清单共66件，根据专利舞蹈制度，这些专利来自于原研药企向生物类似药企提供的认为会被侵权的专利清单。按照专利保护客体来分，该专利清单中共有20件方法专利、22件产品专利与25件适应症专利，更详细的保护内容可见下图梳理。由此可见，原研药企凭借其构建的庞大专利布局，从多个维度阻碍生物类似药企进入市场。 

某领先生物制药企业于2015年向修美乐原研药企发起挑战，提交首个生物类似药申请，引发持续两年的专利博弈。原研药企先后提出66件专利的侵权主张，面对数量庞大而又纷繁复杂的专利纠纷，生物类似药企选择和解，双方约定生物类似药在欧盟大多数国家/地区自2018年10月16日起、在美国自2023年1月31日起上市销售。此后，原研药企又与多家生物类似药企达成类似和解协议，将修美乐生物类似药的集中上市时间推迟到了2023年，巧妙地延长了修美乐的市场独占期。

观察修美乐在美国的“专利丛林”，不难发现其布局策略充分利用了美国的专利申请制度，尤其是运用美国专利延续性申请的特点构筑起了交叉错杂的专利网络。以下举一个例子展示修美乐的专利申请策略：

借助美国专利申请中的临时申请、续案申请、部分续案申请、分案申请等多种方式，申请人针对修美乐的新适应症与治疗剂量方案申请了多件专利，相关专利申请的时间跨度长达十年之久。以下将介绍上述四种申请方式的特点及其适用场景：

• 临时申请(Provisional Application)：非正式的专利申请，允许申请人以较低的成本和较简单的形式提交申请，从而获得一个申请日期（filing date），为申请人提供一个期限为12个月的优先权。申请人可以通过临时申请抢占申请日期，同时在12个月内完善发明内容，递交正式申请，且正式申请的保护期自正式申请的申请日算起。
• 续案申请(Continuation Application)：续案申请是指，基于未决的母案申请中公开的一项或多项发明，申请人提交的新申请。续案申请不能增加未在母案申请中公开的主题内容，但可以基于母案说明书公开的范围对权利要求进行修改或补充。在实务中，续案申请的运用会更灵活，比如原申请权利要求经审查其保护范围被要求缩限时，可以利用续案申请扩大保护范围；又如利用续案申请针对竞品构建具有明确目标的攻击性专利。
• 部分续案申请(Continuation-in-part Application)：部分续案申请是指，在未决的母案申请的基础上，增加母案申请未公开过的、新的主题内容的新申请。部分续案申请中与母案相同的内容采用母案的申请日，新增内容享有新的申请日。部分续案申请允许申请人在原申请的基础上将新的发明内容纳入专利保护范围内，完善专利内容。
• 分案申请(Divisional Application)：分案申请是指申请人将母案权利要求书中包含的两个或更多个独立或有显著区别的发明限制为仅仅包含一项发明，从母案中删除或撤回的权利要求，申请人可以提出分案申请。分案申请享有与母案相同的申请日。实践中，分案申请已被确定为与母案发明不同，因而一般情况下可以避免基于母案的重复授权驳回（即Double Patenting Rejection）。

如今纵观修美乐的“专利丛林”，其美国专利布局策略在以下三方面取得了非常好的效果：

1.不断申请新专利，延长药品的专利保护期：结合产品研发进展，从配方、剂量、适应症、制备方法、给药方法等角度寻找创新点，积极申请新专利，在核心专利到期后，仍有大量专利处于有效期内，在一定程度上推迟了专利悬崖。

2.核心专利与外围专利相结合，全方位保护药品：利用美国专利申请制度“延续性”的特点，不断完善专利内容，多角度、 全方位进行布局，形成密集的专利网络。

3.专利+诉讼+和解组合拳，延长市场独占期：凭借数量庞大的专利布局，原研药企对生物类似药企不断发起专利诉讼，竞争对手往往需要花费数年时间和巨额法律费用来应对纠纷，从而更倾向于选择和解并推迟上市，使得原研药享有额外的市场独占期。

修美乐凭借上述策略成功延缓了专利悬崖的到来，为企业应对争取了将近7年的准备时间。在专利悬崖到来之时，企业已积极推进了新的产品线开发，在一定程度上能够缓解投资人的担忧。正如在修美乐生物类似药上市的这一年，其CEO在年度财报中所说：

"2023 was another outstanding year, marked by strong operational execution and significant overperformance from our non-Humira growth platform."

"2024 is an exciting year, as we are well positioned to fully absorb Humira erosion and achieve modest operational revenue growth, followed by a return to robust growth in 2025 and a high single-digit CAGR through the end of the decade."

对于企业而言，尤其是前期研发投入巨大、后期回报丰厚的原研药企，专利布局不应止步于专利申请的堆砌，而应成为企业技术路线的映射和商业战略的延伸。这种将知识产权管理与商业战略深度融合的思维，或许正是中国创新型企业在国际化进程中亟待补足的关键一课。

脚注：

[1] AbbVie Humira revenue 2011-2023 | Statista

[2] 数据来源于IPDataLab的Pharmspot TM药物专利链接数据库

来源：金杜研究院，https://www.kwm.com/cn/zh/home.html

作者：

• 马俊豪，金杜律师事务所知识产权部高级顾问；业务领域：知识产权事务和技术贸易；联系方式：majunhao@cn.kwm.com
• 孙苗，金杜律师事务所知识产权部专利分析师

特别声明：本篇文章的所有内容仅供参考与交流，不代表金杜律师事务所的法律意见以及对法律的解读。